《Cell Discovery》：生物3D打印聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)揭示腫瘤微環(huán)境和藥物敏感性
時(shí)間：2024-04-25 09:28 來源：南極熊 作者：admin 閱讀：次
近日，姚瑜博士課題組和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院姚瑜教授團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了基于生物3D打印和人工智能算法的腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境研究及藥物篩選新方法。研究成果Integration
of 3D bioprinting and multi-algorithm machine learning identified
glioma susceptibilities and microenvironment characteristics發(fā)表于Cell
Discovery。
腦膠質(zhì)瘤是一種復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，在不同患者之間具有顯著遺傳和表型異質(zhì)性。腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是致死率最高的膠質(zhì)瘤，其五年生存率僅為6.9%，且復(fù)發(fā)率極高。本研究在臨床相關(guān)背景下，首次創(chuàng)新整合生物3D打印和機(jī)器學(xué)習(xí)兩項(xiàng)前沿技術(shù)，從實(shí)驗(yàn)和計(jì)算雙重角度預(yù)測和評(píng)估多模式腫瘤治療反應(yīng)、探索復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境特性。
亮點(diǎn)匯總
具體研究內(nèi)容
生物3D打印患者腫瘤微組織（PDT）高度重現(xiàn)患者的遺傳特征和臨床藥物反應(yīng)
研究團(tuán)隊(duì)從22名成人和1名兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者處獲取了手術(shù)切除的腫瘤組織，并成功打印培養(yǎng)了所有患者的3D微組織作為該患者的個(gè)性化藥敏實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｑ芯繄F(tuán)隊(duì)采用賽箔生物自主研發(fā)的Biocube高通量光固化打印機(jī)、適配腦膠質(zhì)瘤的生物墨水，準(zhǔn)確地模擬了膠質(zhì)瘤的細(xì)胞外基質(zhì)特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)PDT構(gòu)建成功率100%。通過RNA測序和全外顯子測序?qū)Ρ然颊邩颖竞推鋵?yīng)PDT，發(fā)現(xiàn)它們在分子特征上高度一致，且優(yōu)于基質(zhì)膠培養(yǎng)的患者類器官（PDO）。
對臨床在用藥物的測試中，PDT能夠準(zhǔn)確反映復(fù)發(fā)患者對于金標(biāo)準(zhǔn)藥物替莫唑胺的耐藥性（通過pMGMT甲基化狀態(tài)反映復(fù)發(fā)患者耐藥性的比例僅有33%），以及對洛莫司汀更高的敏感性，證實(shí)PDT能夠準(zhǔn)確提示臨床藥物的易感性。以上結(jié)果證實(shí)PDT能夠準(zhǔn)確反映個(gè)體的藥物敏感性，與臨床結(jié)果相關(guān)性高。此外，研究人員還測試了兒童膠質(zhì)瘤患者常用的鉑類藥物（順鉑、洛鉑），四個(gè)臨床在用藥物中僅有洛鉑在PDT中腫瘤抑制率的中位數(shù)和平均數(shù)都超過50%，顯示對膠質(zhì)瘤治療具有一定潛力。
考慮到藥物有不同的作用機(jī)制，因此單一算法無法提供所有藥物的最佳預(yù)測，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)開發(fā)了一個(gè)集成11種算法的機(jī)器學(xué)習(xí)融合模型GlioML。結(jié)果顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Neural Network）模型和梯度提升（Gradient Boosting）模型，在基于基因表達(dá)特征預(yù)測藥物反應(yīng)方面的優(yōu)越預(yù)測能力。這兩類算法產(chǎn)生了超過99%的最佳單一算法預(yù)測器，而k近鄰算法（kNN）類模型未能生成任何最佳預(yù)測器。通過基礎(chǔ)模型的有效組合和優(yōu)化權(quán)重，GlioML的加權(quán)集成模型在所有化合物的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中均優(yōu)于所有單一算法。
從癌癥細(xì)胞系百科全書（CCLE）中已建立的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和癌癥治療反應(yīng)門戶（CTRP）中的藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)，提取并篩選了與研究最相關(guān)的基因集，作為團(tuán)隊(duì)開發(fā)的GlioML機(jī)器學(xué)習(xí)工作流程的初始特征集。為了防止組學(xué)數(shù)據(jù)多（特征多）而樣本量少帶來的過擬合問題，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多輪特征工程，從而減少訓(xùn)練中使用的特征數(shù)量。
研究團(tuán)隊(duì)探索了結(jié)合PDT和GlioML算法來發(fā)現(xiàn)具有潛在臨床療效的化合物、預(yù)測膠質(zhì)瘤患者藥物敏感性等方面的協(xié)同潛力。研究人員采用3個(gè)GlioML模型推薦的非膠質(zhì)瘤相關(guān)化合物和臨床金標(biāo)準(zhǔn)藥TMZ分別處理不同患者的PDT。這3個(gè)化合物包括GPX4抑制劑RSL、白血病藥達(dá)沙替尼和調(diào)脂藥洛伐他汀，經(jīng)過藥物處理后的PDT的中位存活率分別為5.8％、4.2％和50％，腫瘤抑制效果均顯著超過了臨床用藥TMZ。盡管測試化合物的腫瘤殺傷效率各不相同，但經(jīng)CCNU、順鉑、洛鉑、達(dá)沙替尼、洛伐他汀和RSL處理的PDTs腫瘤存活率均顯著低于未處理對照組。在兒童膠質(zhì)瘤患者常用的鉑類藥物中，洛鉑顯示出比順鉑更好、更集中的療效。由于PDTs顯示出與臨床TMZ和CCNU反應(yīng)的高度一致性，GlioML所發(fā)現(xiàn)的潛力化合物在PDTs中的優(yōu)越腫瘤殺傷效果支持了GlioML在膠質(zhì)瘤藥物發(fā)現(xiàn)中的重要價(jià)值。
同時(shí)，聚類分析顯示GlioML預(yù)測的藥物敏感性，能夠明顯區(qū)分WHO III級(jí)和IV級(jí)膠質(zhì)瘤，提示不同階段的膠質(zhì)瘤患者對藥物反應(yīng)不同。GlioML在WHO IV級(jí)膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)測潛力，表明當(dāng)前的GlioML模型更擅長預(yù)測惡性程度高的膠質(zhì)瘤。
高級(jí)別膠質(zhì)瘤組織內(nèi)含有包括免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的非腫瘤異質(zhì)性細(xì)胞群體。本研究收集的患者樣本顯示了不同比例的間質(zhì)細(xì)胞，尤其是CD45+免疫細(xì)胞，生物3D打印的PDT有效地保留了這些間質(zhì)細(xì)胞。比較12對匹配的患者組織和PDT發(fā)現(xiàn)，除個(gè)別情況下觀察到CD45+比例降低外，其余無顯著差異。
為了解決PDTs中病人特異性特征和不一致的細(xì)胞組成帶來的機(jī)制研究的挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)采用基于DLP的生物3D打印技術(shù)創(chuàng)建了工程化的多細(xì)胞GBM腫瘤免疫、腫瘤免疫內(nèi)皮模型。這些模型嘗試精確重現(xiàn)PDT中涉及的三種主要細(xì)胞群體：代表外周血起源的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的CD14+細(xì)胞，代表腦來源的TAM的P2RY12+細(xì)胞，和代表內(nèi)皮細(xì)胞的CD31+細(xì)胞。
這些工程化多細(xì)胞模型使得評(píng)估包括GlioML識(shí)別的小分子化合物、T細(xì)胞療法和貝伐單抗等靶向治療在內(nèi)的各種治療方法成為可能。
結(jié)果還揭示了生物3D打印GBM腫瘤免疫模型中，不同來源巨噬細(xì)胞能夠塑造有顯著差異的腫瘤微環(huán)境，可被應(yīng)用于開發(fā)靶向GBM微環(huán)境、增強(qiáng)臨床療效的新策略。
亮點(diǎn)匯總
生物3D打印患者腫瘤微組織（PDT）高度重現(xiàn)患者的遺傳特征和臨床藥物反應(yīng)
研究團(tuán)隊(duì)從22名成人和1名兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者處獲取了手術(shù)切除的腫瘤組織，并成功打印培養(yǎng)了所有患者的3D微組織作為該患者的個(gè)性化藥敏實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｑ芯繄F(tuán)隊(duì)采用賽箔生物自主研發(fā)的Biocube高通量光固化打印機(jī)、適配腦膠質(zhì)瘤的生物墨水，準(zhǔn)確地模擬了膠質(zhì)瘤的細(xì)胞外基質(zhì)特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)PDT構(gòu)建成功率100%。通過RNA測序和全外顯子測序?qū)Ρ然颊邩颖竞推鋵?yīng)PDT，發(fā)現(xiàn)它們在分子特征上高度一致，且優(yōu)于基質(zhì)膠培養(yǎng)的患者類器官（PDO）。
對臨床在用藥物的測試中，PDT能夠準(zhǔn)確反映復(fù)發(fā)患者對于金標(biāo)準(zhǔn)藥物替莫唑胺的耐藥性（通過pMGMT甲基化狀態(tài)反映復(fù)發(fā)患者耐藥性的比例僅有33%），以及對洛莫司汀更高的敏感性，證實(shí)PDT能夠準(zhǔn)確提示臨床藥物的易感性。以上結(jié)果證實(shí)PDT能夠準(zhǔn)確反映個(gè)體的藥物敏感性，與臨床結(jié)果相關(guān)性高。此外，研究人員還測試了兒童膠質(zhì)瘤患者常用的鉑類藥物（順鉑、洛鉑），四個(gè)臨床在用藥物中僅有洛鉑在PDT中腫瘤抑制率的中位數(shù)和平均數(shù)都超過50%，顯示對膠質(zhì)瘤治療具有一定潛力。
人工智能融合模型GlioML：優(yōu)于單一模型的藥效預(yù)測效果
考慮到藥物有不同的作用機(jī)制，因此單一算法無法提供所有藥物的最佳預(yù)測，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)開發(fā)了一個(gè)集成11種算法的機(jī)器學(xué)習(xí)融合模型GlioML。結(jié)果顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Neural Network）模型和梯度提升（Gradient Boosting）模型，在基于基因表達(dá)特征預(yù)測藥物反應(yīng)方面的優(yōu)越預(yù)測能力。這兩類算法產(chǎn)生了超過99%的最佳單一算法預(yù)測器，而k近鄰算法（kNN）類模型未能生成任何最佳預(yù)測器。通過基礎(chǔ)模型的有效組合和優(yōu)化權(quán)重，GlioML的加權(quán)集成模型在所有化合物的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中均優(yōu)于所有單一算法。
從癌癥細(xì)胞系百科全書（CCLE）中已建立的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和癌癥治療反應(yīng)門戶（CTRP）中的藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)，提取并篩選了與研究最相關(guān)的基因集，作為團(tuán)隊(duì)開發(fā)的GlioML機(jī)器學(xué)習(xí)工作流程的初始特征集。為了防止組學(xué)數(shù)據(jù)多（特征多）而樣本量少帶來的過擬合問題，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多輪特征工程，從而減少訓(xùn)練中使用的特征數(shù)量。
PDT聯(lián)合GlioML發(fā)現(xiàn)潛力化合物、預(yù)測患者藥物敏感性
研究團(tuán)隊(duì)探索了結(jié)合PDT和GlioML算法來發(fā)現(xiàn)具有潛在臨床療效的化合物、預(yù)測膠質(zhì)瘤患者藥物敏感性等方面的協(xié)同潛力。研究人員采用3個(gè)GlioML模型推薦的非膠質(zhì)瘤相關(guān)化合物和臨床金標(biāo)準(zhǔn)藥TMZ分別處理不同患者的PDT。這3個(gè)化合物包括GPX4抑制劑RSL、白血病藥達(dá)沙替尼和調(diào)脂藥洛伐他汀，經(jīng)過藥物處理后的PDT的中位存活率分別為5.8％、4.2％和50％，腫瘤抑制效果均顯著超過了臨床用藥TMZ。盡管測試化合物的腫瘤殺傷效率各不相同，但經(jīng)CCNU、順鉑、洛鉑、達(dá)沙替尼、洛伐他汀和RSL處理的PDTs腫瘤存活率均顯著低于未處理對照組。在兒童膠質(zhì)瘤患者常用的鉑類藥物中，洛鉑顯示出比順鉑更好、更集中的療效。由于PDTs顯示出與臨床TMZ和CCNU反應(yīng)的高度一致性，GlioML所發(fā)現(xiàn)的潛力化合物在PDTs中的優(yōu)越腫瘤殺傷效果支持了GlioML在膠質(zhì)瘤藥物發(fā)現(xiàn)中的重要價(jià)值。
同時(shí)，聚類分析顯示GlioML預(yù)測的藥物敏感性，能夠明顯區(qū)分WHO III級(jí)和IV級(jí)膠質(zhì)瘤，提示不同階段的膠質(zhì)瘤患者對藥物反應(yīng)不同。GlioML在WHO IV級(jí)膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)出強(qiáng)大的預(yù)測潛力，表明當(dāng)前的GlioML模型更擅長預(yù)測惡性程度高的膠質(zhì)瘤。
生物3D打印PDT能夠維持腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞
高級(jí)別膠質(zhì)瘤組織內(nèi)含有包括免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的非腫瘤異質(zhì)性細(xì)胞群體。本研究收集的患者樣本顯示了不同比例的間質(zhì)細(xì)胞，尤其是CD45+免疫細(xì)胞，生物3D打印的PDT有效地保留了這些間質(zhì)細(xì)胞。比較12對匹配的患者組織和PDT發(fā)現(xiàn)，除個(gè)別情況下觀察到CD45+比例降低外，其余無顯著差異。
GlioML聯(lián)合生物3D打印GBM模型研究腫瘤免疫微環(huán)境
為了解決PDTs中病人特異性特征和不一致的細(xì)胞組成帶來的機(jī)制研究的挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)采用基于DLP的生物3D打印技術(shù)創(chuàng)建了工程化的多細(xì)胞GBM腫瘤免疫、腫瘤免疫內(nèi)皮模型。這些模型嘗試精確重現(xiàn)PDT中涉及的三種主要細(xì)胞群體：代表外周血起源的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的CD14+細(xì)胞，代表腦來源的TAM的P2RY12+細(xì)胞，和代表內(nèi)皮細(xì)胞的CD31+細(xì)胞。
這些工程化多細(xì)胞模型使得評(píng)估包括GlioML識(shí)別的小分子化合物、T細(xì)胞療法和貝伐單抗等靶向治療在內(nèi)的各種治療方法成為可能。
結(jié)果還揭示了生物3D打印GBM腫瘤免疫模型中，不同來源巨噬細(xì)胞能夠塑造有顯著差異的腫瘤微環(huán)境，可被應(yīng)用于開發(fā)靶向GBM微環(huán)境、增強(qiáng)臨床療效的新策略。
(責(zé)任編輯：admin)
Fabric8Labs推出AI芯片定
Titomic又一合作，將與nuF
荷蘭公司將開設(shè)3D打印船舶
Chicago Additive推出AMOS
590MHz帶寬+超90%輻射效率
威斯康星大學(xué)麥迪遜分校工最新內(nèi)容
突破性生物3D打印
迪拜LEAP 71公司
3D生物打印構(gòu)建內(nèi)
《Small Science
南洋理工-劍橋大
清華大學(xué)：抗拉強(qiáng)熱點(diǎn)內(nèi)容
- ·基于主動(dòng)學(xué)習(xí)框架的增材制造TC4工藝參
- ·雙光子聚合—高精密制造領(lǐng)域的“新星”
- ·3D打印晶格結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)終極指南：部件輕量
- ·綜述：金屬微滴噴射3D打印技術(shù)
- ·連續(xù)界面光刻技術(shù)最新突破！Carbon利用
- ·3D生物打印技術(shù)在增強(qiáng)類器官工程中的最
- ·渦輪葉片高能束增材再制造修復(fù)技術(shù)：理
- ·綠色又安全，3D打印膠原水凝膠：從材料
- ·3D打印機(jī)技術(shù)大比拼：FDM、SLA、CLIP、
- ·鈦強(qiáng)了：鉑力特3D打印鈦合金鉸鏈，裝上
