生物3D打印行業研究報告（一）
時間：2018-06-01 08:49 來源：南極熊 作者：中國3D打印網 閱讀：次
3D打印是一種新型快速噴墨打印技術，基于離散-堆積原理利用高溫、激光或擠壓對原料進行塑形，逐層噴墨完成立體模型構。相較于傳統減材建模技術，具有定制化、高精度、一次成型的特點。
3D打印技術的核心思想最早起源于19世紀末，1860年一項多照相機實體雕塑專利由法國人Francois Willem申請登記，到1986年第一臺3D打印機誕生于美國，由查爾斯.赫爾牽頭成立了“3D系統”公司，利用UV光源實現液態光敏樹脂固化（SLA）。1988年，來自美國的Scott Crump發明熔融沉積成型技術（FDM），第二年C.R.Dechard發明了選擇性激光燒結技術（SLS）為3D打印技術帶來了更豐富的可能，可以廣泛適用于尼龍、金屬、陶瓷等粉末狀原材料。1991年Helisys發明LOM技術，1995年快速成型技術被美國麻省理工學院的兩名學生命名為3D打印，通過利用膠水結合傳統噴墨打印機成功打印出立體模型。2008年Objet Geometries公司推出第一臺能夠同時使用幾種不同原料的3D打印機。自此，3D打印技術逐漸引發人們的關注。
3D打印通過與生物材料和細胞生物學結合，生物3D打印為仿生及再生醫學領域提供了廣闊的發展前景。2000年左右生物3D打印開始被應用于醫用手術導板，此后美國克萊門森大學的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，將細胞與3D打印技術結合。隨后，生物3D打印技術被應用于臨床，用于打印醫用植入物。美國、Organova作為生物3D打印領域的領頭羊，同時與多家公司及科研機構合作，先后提出了皮膚、肝臟及腎臟的3D打印技術，在2014年宣布生物3D打印肝臟進入臨床試驗階段，2015年利用細胞打印實現 “腎單位”構建并表達一定功能。
未來，生物3D打印有望應用于定制化治療，人們期望能夠通過3D打印直接打印出組織器官，應對當下移植器官大量缺乏的困境，減少治療成本，加速醫療水平進步。
1. 生物3D打印分類
生物3D打印主要利用電腦輔助累積技術，精確控制不同生物材料在3D結構中的位置，使之能夠相互配合，實現生物活性，模擬天然組織器官功能，可以分為兩類：生物材料打印和活性組織打印。
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用鈦合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技術進行的生物模型構建。生物材料打印手段與傳統3D打印手段較為接近，主要有：激光熔化技術（SLM）、電子束熔融技術（EBM）、光固化成型技術（SLA）、選擇性激光燒結技術（SLS）及熔融沉積成型技術（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，適用于復雜模型，常用于構建多空骨骼結構，但在材料表面及精度上還不完善。EBM基于高能電子束對原料粉末的熔融作用實現分層建造，精度高，可用于復雜成型，適用于金屬材料。SLA利用UV光源對光敏樹脂實現固化，操作性好，能夠構建復雜模型適用于組織工程支架構建，但材料限制性較大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高溫燒結的原理，通過計算機控制光源定位裝置實現精確定位，然后逐層燒結堆積成型，適用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用熱源實現絲狀材料熔融建模，主要適用于熔點較低的多聚物材料。生物材料打印在環境控制上有別于傳統3D打印技術，需要在無菌環境下操作并對產品進行二次滅菌，保證產品的安全性。
1.2 活性組織打印
活性組織打印整合了細胞、生長因子及生物材料支架，以細胞油墨為打印材料，構建組織樣結構，重點在于選材、確認細胞種類、生長因子及分化誘導等關鍵因素的控制。活性組織打印技術手段主要有兩種：噴墨生物打印和注射式生物打印。
噴墨生物打印是目前最常見的活性組織打印技術，成本較低，通過升降式打印平臺控制生物墨水維度，目前高分辨率生物3D打印機能夠將含細胞液滴控制在1～300pl,噴射速度在1～10000滴/秒內可調，能夠精確打印50μm級圖案。其墨水擠出方式分為熱驅動和聲波驅動兩種，熱驅動噴頭利用局部電阻加熱產生氣泡，擠壓噴頭內生物墨水獲得液滴，打印速度較快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高溫易造成細胞損傷和噴頭堵塞等問題。聲波驅動利用聲波配合超聲場噴射液滴，通過控制超聲強度、脈沖、持續性和振幅控制液滴大小和噴射速度，精確度高，可進行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成細胞損傷。
注射式生物打印直接利用壓縮空氣推動活塞，連續擠出注射筒中材料，適用于粘度范圍在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有構建高細胞胞濃度組織器官潛力，一定程度上模仿胞外基質力學性能，在血管網絡構建過程中極具優勢。
2.生物3D打印技術流程
生物3D打印流程主要分為三個階段：打印前建模，3D打印，打印后優化。打印前建模首先要進行生物組織活檢，依托于醫學掃描成像技術獲取數據，通過分層數據處理獲得2D信息并輸入3D打印機中。3D打印機啟動后，對非液態原材料進行液化，并對液態材料進行逐層打印。產品打印完成后，需要進一步通過理化手段進行穩定，植入生物體或進入孵化箱后續培養。
生物3D打印技術壁壘
1.原料
生物3D打印公司通常從原料公司購入初級原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸鈣粉末等，由于制備方法的差異，不同公司同種材料差異較大，生物3D打印公司需根據自身產品需求謹慎挑選原料供貨商。同時，由于技術限制，材料存在批次間差異，在高精度生物3D打印過程中需要根據不同批次對打印參數進行微調，產生浪費。
2.研發&質量控制
生物材料打印目前面臨的主要問題是缺乏標準化，雖然已有PEEK顱骨、3D打印關節應用于患者，但國際與國內社會對于3D生物材料打印還沒有較為完善的監管體制，不同公司產品在材料及技術上有較大差異，在生物相容性、產品強度、密度、熱導等方面缺乏具體的行業標準。
相較于生物材料打印，3D活性組織打印面臨著更加困難的挑戰。首先，生物3D打印需要有3D模型，人體組織通常是由細胞到微結構，多級結構分工合作構成完整的器官，目前這些器官還沒有被人類研究透徹，因此在3D打印模型建造過程中，細微功能性結構刻畫很難面面俱到，其終產物也很難達到天然器官替代品水平。且目前的活性組織3D打印多建立于支架結構與多元細胞組合的基礎上，一旦這些組織應用于人體，支架結構將如何代謝出體外也是目前面臨的一大技術難題。
其次，活性組織打印技術還不成熟，一是在打印特定的活性組織過程中，選擇什么細胞、采用何種細胞濃度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同種細胞在3D打印組織中的精確定位等仍存有較大的試驗成分。二是，在生物3D打印過程中，由于不同品系原料細胞對于生長環境需求的差異，還需要調整細胞載體中生長因子等營養成分比例，同時保持生物墨水易于塑形的理化性質。
最后，組織在體內成活一個重要指標是供血，生物3D打印組織應用于人體的過程中，面對個體差異，將組織結構與受體組織血管精準對接并實現供血，到目前為止還沒有實現，因此生物3D打印還停留在一個距離市場推廣應用相對較遠的階段。
3D打印技術的核心思想最早起源于19世紀末，1860年一項多照相機實體雕塑專利由法國人Francois Willem申請登記，到1986年第一臺3D打印機誕生于美國，由查爾斯.赫爾牽頭成立了“3D系統”公司，利用UV光源實現液態光敏樹脂固化（SLA）。1988年，來自美國的Scott Crump發明熔融沉積成型技術（FDM），第二年C.R.Dechard發明了選擇性激光燒結技術（SLS）為3D打印技術帶來了更豐富的可能，可以廣泛適用于尼龍、金屬、陶瓷等粉末狀原材料。1991年Helisys發明LOM技術，1995年快速成型技術被美國麻省理工學院的兩名學生命名為3D打印，通過利用膠水結合傳統噴墨打印機成功打印出立體模型。2008年Objet Geometries公司推出第一臺能夠同時使用幾種不同原料的3D打印機。自此，3D打印技術逐漸引發人們的關注。
3D打印通過與生物材料和細胞生物學結合，生物3D打印為仿生及再生醫學領域提供了廣闊的發展前景。2000年左右生物3D打印開始被應用于醫用手術導板，此后美國克萊門森大學的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，將細胞與3D打印技術結合。隨后，生物3D打印技術被應用于臨床，用于打印醫用植入物。美國、Organova作為生物3D打印領域的領頭羊，同時與多家公司及科研機構合作，先后提出了皮膚、肝臟及腎臟的3D打印技術，在2014年宣布生物3D打印肝臟進入臨床試驗階段，2015年利用細胞打印實現 “腎單位”構建并表達一定功能。
未來，生物3D打印有望應用于定制化治療，人們期望能夠通過3D打印直接打印出組織器官，應對當下移植器官大量缺乏的困境，減少治療成本，加速醫療水平進步。
1. 生物3D打印分類
生物3D打印主要利用電腦輔助累積技術，精確控制不同生物材料在3D結構中的位置，使之能夠相互配合，實現生物活性，模擬天然組織器官功能，可以分為兩類：生物材料打印和活性組織打印。
生物3D打印分類
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用鈦合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技術進行的生物模型構建。生物材料打印手段與傳統3D打印手段較為接近，主要有：激光熔化技術（SLM）、電子束熔融技術（EBM）、光固化成型技術（SLA）、選擇性激光燒結技術（SLS）及熔融沉積成型技術（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，適用于復雜模型，常用于構建多空骨骼結構，但在材料表面及精度上還不完善。EBM基于高能電子束對原料粉末的熔融作用實現分層建造，精度高，可用于復雜成型，適用于金屬材料。SLA利用UV光源對光敏樹脂實現固化，操作性好，能夠構建復雜模型適用于組織工程支架構建，但材料限制性較大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高溫燒結的原理，通過計算機控制光源定位裝置實現精確定位，然后逐層燒結堆積成型，適用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用熱源實現絲狀材料熔融建模，主要適用于熔點較低的多聚物材料。生物材料打印在環境控制上有別于傳統3D打印技術，需要在無菌環境下操作并對產品進行二次滅菌，保證產品的安全性。
1.2 活性組織打印
活性組織打印整合了細胞、生長因子及生物材料支架，以細胞油墨為打印材料，構建組織樣結構，重點在于選材、確認細胞種類、生長因子及分化誘導等關鍵因素的控制。活性組織打印技術手段主要有兩種：噴墨生物打印和注射式生物打印。
噴墨生物打印是目前最常見的活性組織打印技術，成本較低，通過升降式打印平臺控制生物墨水維度，目前高分辨率生物3D打印機能夠將含細胞液滴控制在1～300pl,噴射速度在1～10000滴/秒內可調，能夠精確打印50μm級圖案。其墨水擠出方式分為熱驅動和聲波驅動兩種，熱驅動噴頭利用局部電阻加熱產生氣泡，擠壓噴頭內生物墨水獲得液滴，打印速度較快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高溫易造成細胞損傷和噴頭堵塞等問題。聲波驅動利用聲波配合超聲場噴射液滴，通過控制超聲強度、脈沖、持續性和振幅控制液滴大小和噴射速度，精確度高，可進行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成細胞損傷。
注射式生物打印直接利用壓縮空氣推動活塞，連續擠出注射筒中材料，適用于粘度范圍在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有構建高細胞胞濃度組織器官潛力，一定程度上模仿胞外基質力學性能，在血管網絡構建過程中極具優勢。
理想型生物3D打印技術
2.生物3D打印技術流程
生物3D打印流程主要分為三個階段：打印前建模，3D打印，打印后優化。打印前建模首先要進行生物組織活檢，依托于醫學掃描成像技術獲取數據，通過分層數據處理獲得2D信息并輸入3D打印機中。3D打印機啟動后，對非液態原材料進行液化，并對液態材料進行逐層打印。產品打印完成后，需要進一步通過理化手段進行穩定，植入生物體或進入孵化箱后續培養。
生物3D打印技術壁壘
1.原料
生物3D打印公司通常從原料公司購入初級原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸鈣粉末等，由于制備方法的差異，不同公司同種材料差異較大，生物3D打印公司需根據自身產品需求謹慎挑選原料供貨商。同時，由于技術限制，材料存在批次間差異，在高精度生物3D打印過程中需要根據不同批次對打印參數進行微調，產生浪費。
2.研發&質量控制
生物材料打印目前面臨的主要問題是缺乏標準化，雖然已有PEEK顱骨、3D打印關節應用于患者，但國際與國內社會對于3D生物材料打印還沒有較為完善的監管體制，不同公司產品在材料及技術上有較大差異，在生物相容性、產品強度、密度、熱導等方面缺乏具體的行業標準。
相較于生物材料打印，3D活性組織打印面臨著更加困難的挑戰。首先，生物3D打印需要有3D模型，人體組織通常是由細胞到微結構，多級結構分工合作構成完整的器官，目前這些器官還沒有被人類研究透徹，因此在3D打印模型建造過程中，細微功能性結構刻畫很難面面俱到，其終產物也很難達到天然器官替代品水平。且目前的活性組織3D打印多建立于支架結構與多元細胞組合的基礎上，一旦這些組織應用于人體，支架結構將如何代謝出體外也是目前面臨的一大技術難題。
其次，活性組織打印技術還不成熟，一是在打印特定的活性組織過程中，選擇什么細胞、采用何種細胞濃度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同種細胞在3D打印組織中的精確定位等仍存有較大的試驗成分。二是，在生物3D打印過程中，由于不同品系原料細胞對于生長環境需求的差異，還需要調整細胞載體中生長因子等營養成分比例，同時保持生物墨水易于塑形的理化性質。
最后，組織在體內成活一個重要指標是供血，生物3D打印組織應用于人體的過程中，面對個體差異，將組織結構與受體組織血管精準對接并實現供血，到目前為止還沒有實現，因此生物3D打印還停留在一個距離市場推廣應用相對較遠的階段。
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