3D打印技術在藥物制劑中的應用和挑戰(4)
時間：2019-04-28 15:02 來源：南極熊 作者：中國3D打印網 閱讀：次
4 3D打印技術目前存在的問題
雖然3D打印技術具有諸多優勢，且非常有希望用于個性化劑型的制造，但在廣泛用于制藥領域之前，仍需要克服一系列技術和監管方面的挑戰。
4.1 設備及工藝
制藥領域常用的3D打印技術（如黏結劑噴射技術、材料擠出技術）均依賴于打印噴頭，根據模型設計層層打印構建有序的產品結構。由于打印噴頭在打印單個或多個產品期間需要多次停止和重新啟動，因此對于整個生產過程需維持可重現且均一的噴液產生了巨大的挑戰。例如，在黏結劑噴射型3D打印過程中，3D打印機的噴嘴堵塞、黏結劑的遷移和滲漏以及粉末進料差異和可能的刮擦都是需要解決的問題。此外，黏結劑噴射型3D打印過程中多余粉末的回收和處理也是生產中必須要考慮的，而且要關注潛在的職業健康危害。同時，與傳統制藥工藝相比，3D打印藥物制劑產業化成本仍然較高。
4.2 產品外觀
3D打印的另一個缺陷是產品外觀，由于不同聚合物或粉末的彼此堆疊而可能出現產品的表面缺陷，如片劑表面粗糙度、硬度、脆碎度等，而且打印噴頭噴出的黏結劑應能形成連續穩定的液滴，但黏結劑的黏度、表面張力以及噴頭的精細化程度等因素均會對此產生影響。此外，打印之后的處理過程諸如干燥方法、干燥時間和溫度均可能會影響最終產品的外觀和質量。這在基于黏結劑噴射技術和材料擠出技術的3D打印中是非常重要的。
4.3 打印材料
到目前為止，與傳統的制藥工藝相比，可用于3D打印的材料相對有限。對于 FDM，需要使用熱塑性聚合物通過從打印噴頭擠出來制造產品。對于 SLA，打印材料被限定為光敏聚合物。目前能夠滿足要求且適用于3D打印制劑生產的材料種類較少，特別是對于個體化給藥的特殊劑型，可能需要量身定制的打印材料，而相容性和毒副作用卻限制了其他領域材料在藥物制劑中的應用。
4.4 監管挑戰
3D打印工藝的獨特特點，為使用3D打印工藝的藥品上市前及上市后的監管，以及質量評價提出了諸多問題。美國 FDA 已經通過 510(k) 審查并通過了許多3D打印的非植入和植入式醫療器械。2017年12月，美國 FDA 發布了增材制造醫療器械技術考量指南，提供了3D打印產品用于醫學應用的初步監管要求，為確保法規的監管方式適合此種獨特的創新技術，該指南的建構基于美國 FDA 對100多項使用3D打印的醫療產品進行審查的經驗，包含有膝蓋置換物、植入物、重建顱骨及 FDA 批準的全球首款3D打印藥片。其中提到對于3D打印醫療器械的制造，質量體系控制應該包括物料控制、設計、軟件、構建或生產過程、打印后操作（如清洗、滅菌、包裝等）、終產品質量控制等所有過程，以確保產品質量，但該指南也指出，目前并不能涵蓋所有的監管技術要求。
雖然FDA批準了第一個在 505(b)(2) 途徑下提交的3D打印口服劑型，目前尚沒有關于3D打印藥品方面相關的法規和指導原則。隨著3D打印技術在制藥領域的應用，相關技術的審評和監管也面臨很多未知的問題，比如：3D打印設計中影響藥物釋放速率和機制的關鍵因素是什么，如何確定某個 3D幾何設計不能達到預期的效果；如何評估3D打印藥品的性能，是否可以使用傳統的體外測試方法來評價 3D打印藥品；如何界定每種3D打印技術的關鍵工藝參數， 3D打印中間產品的關鍵特性有哪些；如何進行3D打印制藥的質量控制，傳統的質量評估方法是否適用，需要什么樣的過程控制和驗收方法等。
目前FDA藥品審評和研究中心藥品質量辦公室的測試和研究辦公室（ CDER OTR）正在通過開展研究來解決其中一些問題，與此同時， FDA推出了旨在推進醫藥創新和現代化先進技術應用的指南，其中也包括了連續制造、 3D 打印技術等等，對有意提交含有新興技術的申請人在其研究和質控方面提出了一些研究和申報建議。我國的制劑領域的專家，也在推進這一領域的探索和研究。相信科學研究的深入、實踐技術的進展以及相關監管法規的完善，必將推動3D打印在制藥行業的應用，實現從理論探索進入到現實革命的一個飛躍。
5 結語
3D打印能夠按需打印復雜的個性化產品，與傳統藥物制備工藝相比， 3D打印技術具有極高的可控性和靈活性，非常適合個性化制劑及創新型制劑的制造。由于臨床對個性化劑量和特定藥物釋放行為產品的需求不斷增長，3D打印技術在各種藥物遞送系統的開發及生產中的應用會不斷增加，以更好地解決復雜給藥方案和特定患者人群的給藥問題。近年來，研究人員研發了數十種3D打印創新產品，以提高藥物的安全性、有效性和耐受性，該技術的商業可行性已通過FDA于2015 年7月批準的3D打印藥片所證實。雖然3D打印技術仍存在諸多技術及監管方面的挑戰，但相信通過進一步的發展，目前存在的問題都會得到很好的解決。3D打印將為醫藥發展帶來新的機遇和希望，必將加速個性化、智能化給藥時代的到來。
作者：石靖 1，王增明 2，鄭愛萍 2
（1.國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100038；2.軍事醫學研究院毒物藥物研究所，北京100850）
(責任編輯：admin)
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