3D打印技術在藥物制劑中的應用和挑戰
時間：2019-04-28 15:02 來源：南極熊 作者：中國3D打印網 閱讀：次
3D打印（three-dimensional printing，3DP）是通過建立數字模型層層疊加，逐層打印所需3D產品的技術。3D打印也被稱作“快速成型”（rapid forming），“固體自由成型”（solid free forming）和“增材制造”（additive manufacturing）。為響應標準術語的要求，美國機械工程師協會采用“增材制造”作為首選術語，而不是“3D打印”。無論是“增材制造”還是“3D 打印”，關鍵的區別在于最終產品來自原材料的連續疊加，而不受設備和材料幾何形狀的影響。3D打印技術具有較高的靈活性，可選用不同性能的材料，如塑料、金屬、石膏、聚合物、復合材料甚至活體細胞，經過合理設計，控制打印過程中的工藝參數與系統參數，從而制備出具有各種幾何形狀和功能的三維產品。近幾十年， 3D打印技術發展十分迅速，在航天航空、機械制造、建筑工程及生物醫學工程等領域均得到了實際應用。然而，它在制藥領域仍處于起步階段。自20世紀90年代初期以來，很多研究機構一直在進行對3D打印藥物遞送裝置（drug delivery device，DDD）在藥物制劑中應用的研究，直到2015年7月，全球首款由3D打印技術研發制備的左乙拉西坦速溶片（商品名：Spritam®）獲得美國FDA批準上市，從而使3D打印技術在藥物制劑領域獲得了極大的關注，也引發了國內外科學家新一輪的研究熱潮。本文對近年來應用較多的 3D打印技術及其在藥物制劑中的應用進行綜述。
1 3D打印技術的分類
3D打印的核心思想最早起源19世紀末的美國，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術（SLA）發明了第一臺3D打印機。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）國際標準組織F42增材制造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類，增材制造技術有7種成型工藝，如表1所示。
應用在藥物制劑領域的主要3D打印技術包括：黏結劑噴射技術、材料擠壓技術、SLA。
1.1 黏結劑噴射技術
黏結劑噴射技術是用于制劑生產的主要3D打印技術。典型黏結劑噴射型3D打印機如圖1所示。在該示意圖中，首先用鋪粉輥將粉末均勻地鋪在打印機操作臺上，打印頭在設定好的路徑下，以精確的速度將含有黏結劑或者藥物的液滴噴射到粉末床上。然后，操作臺下降一定距離，再鋪灑粉末、滴加液體，如此反復，按照“分層制造、逐層疊加”的原理制備出所需產品。打印過程中未結合的粉末用作打印產品的支撐材料；打印機內的液體制劑可以僅含有黏結劑，粉末床可含有活性藥物成分（API）和其他賦形劑；也可以將API 作為溶液或納米顆粒懸浮液噴射到粉末床上。
該技術工藝操作中，可調節的參數主要包括：打印液的流速和液滴直徑，噴頭移動速度，噴嘴與粉末床的距離，粉末鋪層厚度，噴涂的次數、角度和位置，滴間距和線間距，以及打印飽和系數等。通過對這些參數的調節，可獲得所需制劑的微觀結構特性、載藥特性等。黏結劑噴射技術的固化機制與濕法制粒機制相同：在顆粒之間形成基于黏結劑的固體橋或通過溶解和重結晶來形成顆粒。同傳統制粒技術一樣，使用黏結劑噴射技術時溶劑的選擇和粉末的性質會對干燥后API的晶型產生影響。由于與傳統制劑生產中使用的制粒技術有諸多相似之處，黏結劑噴射技術有廣泛可選的原輔料種類并且在藥物制劑中的應用前景廣闊。
1.2 材料擠壓技術
材料擠壓技術是全球范圍內最廣泛使用的3D打印技術，藥物制劑領域對該技術的關注度也不斷增長。在打印過程中，材料從機器噴嘴擠出，與需要粉末床的黏結劑噴射技術不同，材料擠壓技術可以在任何基板上進行打印。但是，由于缺少粉末床，擠出的物體通常需要較多的支撐材料。各種各樣的材料都可以被用于材料擠壓技術，包括熔融聚合物、漿料、膠體懸浮液、硅膠和其他半固體材料。
材料擠壓技術中最常見的是FDM。FDM是通過把熱熔性材料加熱到臨界狀態，使其呈現半流體狀態，然后噴頭會在軟件控制下沿設計好的軌跡運動，將半流動狀態的材料擠壓出來，材料瞬時凝固，層層打印成所需的產品。與其他擠出系統使用液體或半固體材料進行打印不同的是，FDM系統使用固體聚合物材料，將其驅動到加熱的噴頭中進行熔融打印。FDM主要工藝參數包括噴嘴直徑、噴頭溫度、填充速度、擠出速度、分層厚度、環境溫度、延遲時間等。
相對于黏結劑噴射技術，FDM和其他擠出系統具有更簡單的設備和更靈活的產品設計能力，尤其是對于復雜藥物制劑的設計。缺點包括打印過程需要加熱，需要打印支撐材料和較慢的打印速度，而且通常擠出材料比噴射材料更黏稠，這會增加打印過程中啟動和停止打印流體流動所需的時間。盡管材料擠壓技術具有局限性，但該技術簡單且靈活，已被開始用于藥物制劑產品的開發。
1.3 立體光固化成型技術
SLA是最早商業化使用的3D打印技術之一。SLA成型機按英文全稱“stereo lithography apparatus”可直譯為“立體平板印刷設備”，我國通常稱之為立體光固化成型機，它是實現容器內光聚合工藝的一類增材制造裝備。SLA工作原理為使用紫外（UV）激光光束通過數控裝置控制的掃描器，按設計的掃描路徑照射到液態光敏材料表面，使表面特定區域內的一層材料固化后，升降臺下降一定距離，固化層上覆蓋另一層液態光敏材料，再進行第二層掃描，第二固化層牢固地黏結在前一固化層上，這樣一層層疊加而成三維產品。SLA技術需要控制的主要參數是固化層的厚度，其主要取決于光敏材料所暴露的光能量。另外，光敏材料的選擇也是至關重要的，應能滿足用紫外光照射時的快速固化。
SLA技術已成功應用于組織工程 [19] 和定制外科植入物的原型制作。SLA打印的高精度和高分辨率使其成為制備具有復雜內部結構的藥物遞送系統的有吸引力的方法 [21]。在藥物制劑領域，SLA已經被研究用于制造透皮貼劑、環形片劑和微針等，使用的基礎材料為聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）。
然而， SLA也有一定的局限性，阻礙了其在藥品制造領域的使用。首先，其在藥物制劑中的使用受到生物相容性光聚合材料的限制。其次，SLA主要使用單一材料打印，很難用于制造使用多種材料的制劑，例如復雜載藥結構制劑。最后，為了能夠制造具有更高藥物載量的釋藥系統，原料藥必須充分溶解于聚合物中，但現有研究表明，溶解于光聚合物中的藥物載量僅有1%~5.9%，而這限制了SLA在高載藥釋藥系統中的應用。但有研究顯示，SLA可以實現含有均勻混懸顆粒的聚合物（載藥高達 53%）的打印，從而解決載藥量低的問題。
2 3D打印技術在藥物制劑中的應用
麻省理工學院Sachs等曾于1998年申請了全球首個3D打印技術專利，該專利起初主要被用于汽車部件生產等方面，后來逐漸用于醫用假體、組織工程材料、醫療器械與釋藥系統。2013年以前，每年發表的基于3D打印技術的釋藥系統相關SCI論文不到20篇；然而，當人們認為3D打印技術用于藥物研發尚在起步階段時，美國FDA已批準了全球首個應用3D打印技術的新藥。因此，技術的發展速度往往出人意料。在藥物制劑領域，該技術具有空間分布精確、釋放精準、藥物劑量可控等優勢，彌補了傳統制藥技術的不足，發展前景極為廣闊。以下重點對3D打印技術在幾種常見劑型，如片劑、植入劑、透皮給藥制劑中的應用進行概述。
2.1 片劑
研究人員最早使用黏結劑噴射技術進行3D打印片劑的開發工作，Katstra等使用黏結劑噴射技術，通過調節黏結劑或聚合物濃度，獲得了與傳統制造工藝硬度和脆碎度相當的片劑；然而，相比于使用傳統壓片工藝制備的片劑，使用黏結劑噴射3D打印技術制備的片劑通常更加疏松多孔且更易碎。
Aprecia公司在收購麻省理工學院3D藥物打印技術后，開發了名為 ZipDose的技術平臺，并以3D打印的模式層層制備Spritam®片劑，規格包括250、500、750 和1000 mg。該制劑內部呈多孔狀，內表面積大，且制劑表面覆蓋有親水材質，當用一口液體服用時，Spritam® 在口腔中平均崩解時間為11s（范圍為2~27s），產生可吞咽的小顆粒。通過實驗比較，Spritam® 速溶片在水中的擴散程度要明顯大于傳統片劑，在少量水中4s即完全崩散。相比于傳統藥品， Spritam® 最大優勢就是能讓兒童、老人或有精神障礙等吞咽困難的患者更好地服藥，此外，其載藥量高（即輔料少）是該技術的另一個重要特點。
隨著3D打印技術的不斷發展，其在緩控釋制劑制備上的優勢越發突出。張惠檄等 [33] 使用擠壓式3D打印技術打印了不同形狀的阿司匹林雙層片，包括速釋層包合緩釋層的包合打印雙層片、速釋層在外緩釋層在內的同心圓柱體打印片，以及速釋層在內緩釋層在外的同心圓柱體打印雙層片。將3D打印阿司匹林雙層片與傳統壓片機壓制的阿司匹林雙層片進行比對，各制劑起始均由速釋層快速釋放，打印雙層片的初始釋放比傳統雙層片更快，且最終釋放量明顯高于壓片雙層片；而且3D打印機打印的不同形狀的片劑具有不同的釋放曲線，表明通過程序化設計打印片結構，可以獲得所需藥物釋放行為的片劑。Khaled等使用擠壓式3D打印技術制備了含5種藥物的復方片劑（見圖 2），用于心血管疾病的治療，該制劑包含 2 種獨立的釋放機制，其中阿司匹林和氫氯噻嗪為速釋部分，普伐他丁、阿替洛爾和雷米普利為緩釋部分。制備工藝為將不同原輔料進行搭配，制備成適宜擠出的軟材，采用材料擠壓式3D打印機按照計算機CAD模型設計的結構，使用特定的噴頭擠出不同組分的軟材，然后將打印的片劑置于烘箱中干燥固化，即得所需制劑產品。體外釋放試驗表明，該制劑能夠同時滿足5種藥物的釋放，且實驗結果表明藥物與輔料之間無明顯相互作用。該類復方片劑的研究表明，可以將單個藥物根據用藥需求組合成復雜制劑從而生產個性化藥片，解決藥物不相容的問題，并提高患者服藥的順應性。
Justyna 等采用 FDM 研制了潑尼松龍緩釋片：首先，將聚乙烯醇（PVA）絲材在潑尼松龍甲醇溶液中浸泡 24h，使其充分載藥，然后放入烘箱中干燥至恒重，通過計算機軟件設計片劑打印參數和調節片劑三維尺寸等參數，即可打印得到不同規格（2 ~ 10 mg）的潑尼松龍緩釋片。利用 FDM 制備片劑時，常規的絲材浸泡式方法存在載藥量低的問題。Pietrzak 等提出了通過熱熔擠出技術（HME）和 FDM 配合使用打印片劑的策略，使其實現高載藥量的速釋或緩釋目標，并使用該技術制備了茶堿控釋片。研究中，首先使用 HME 將茶堿和丙烯酸樹脂（Eudragit RL）的物理混合物熔融加工成載有茶堿的絲材；利用計算機軟件設計擬定尺寸的膠囊形片劑；使用 FDM 3D打印機將載有茶堿的絲材根據設計的圖形打印成片劑；3D打印片劑的 SEM 圖像顯示片劑由 200 μm 的薄層逐層打印而成（見圖 3），載藥量高達 50%。并且僅通過調節計算機模型設計即可制得不同規格及大小的茶堿控釋片（見圖 4）。與其他 3D打印材料相比，采用基于 HME 技術制備的絲材作為 FDM 3D 打印機的起始材料具有載藥量高、易于存儲等諸多優點。
Wang等采用立體光固化成型技術以PEGDA為單體（即合成聚合物的小分子化合物），苯基雙 (2，4，6-三甲基苯甲酰基) 氧化磷為光引發劑，分別以 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚為模型藥物，添加聚乙二醇（PEG）300 到打印液中，制備出具有特定釋藥行為的“甜甜圈”形狀的緩釋片（見圖 5） [23]。其中 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚的載藥量分別為 5.40%和5.69%，整個打印過程中，藥物幾乎未發生任何降解；而此前的FDM 3D打印試驗顯示，在打印過程中 4-氨基水楊酸緩釋片降解率高達50%。研究證明， SLA 適用于遇熱不穩定藥物制劑的制備。
此外，不同于傳統壓片工藝， 3D打印技術可以將藥物準確定位于片劑中間或特定部位，除了能精確地控制載藥量外，還能起到對藥物的保護作用，并防止有毒或高活性藥物在生產過程中帶來的勞保問題。
1 3D打印技術的分類
3D打印的核心思想最早起源19世紀末的美國，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術（SLA）發明了第一臺3D打印機。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）國際標準組織F42增材制造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類，增材制造技術有7種成型工藝，如表1所示。
1.1 黏結劑噴射技術
黏結劑噴射技術是用于制劑生產的主要3D打印技術。典型黏結劑噴射型3D打印機如圖1所示。在該示意圖中，首先用鋪粉輥將粉末均勻地鋪在打印機操作臺上，打印頭在設定好的路徑下，以精確的速度將含有黏結劑或者藥物的液滴噴射到粉末床上。然后，操作臺下降一定距離，再鋪灑粉末、滴加液體，如此反復，按照“分層制造、逐層疊加”的原理制備出所需產品。打印過程中未結合的粉末用作打印產品的支撐材料；打印機內的液體制劑可以僅含有黏結劑，粉末床可含有活性藥物成分（API）和其他賦形劑；也可以將API 作為溶液或納米顆粒懸浮液噴射到粉末床上。
1.2 材料擠壓技術
材料擠壓技術是全球范圍內最廣泛使用的3D打印技術，藥物制劑領域對該技術的關注度也不斷增長。在打印過程中，材料從機器噴嘴擠出，與需要粉末床的黏結劑噴射技術不同，材料擠壓技術可以在任何基板上進行打印。但是，由于缺少粉末床，擠出的物體通常需要較多的支撐材料。各種各樣的材料都可以被用于材料擠壓技術，包括熔融聚合物、漿料、膠體懸浮液、硅膠和其他半固體材料。
材料擠壓技術中最常見的是FDM。FDM是通過把熱熔性材料加熱到臨界狀態，使其呈現半流體狀態，然后噴頭會在軟件控制下沿設計好的軌跡運動，將半流動狀態的材料擠壓出來，材料瞬時凝固，層層打印成所需的產品。與其他擠出系統使用液體或半固體材料進行打印不同的是，FDM系統使用固體聚合物材料，將其驅動到加熱的噴頭中進行熔融打印。FDM主要工藝參數包括噴嘴直徑、噴頭溫度、填充速度、擠出速度、分層厚度、環境溫度、延遲時間等。
相對于黏結劑噴射技術，FDM和其他擠出系統具有更簡單的設備和更靈活的產品設計能力，尤其是對于復雜藥物制劑的設計。缺點包括打印過程需要加熱，需要打印支撐材料和較慢的打印速度，而且通常擠出材料比噴射材料更黏稠，這會增加打印過程中啟動和停止打印流體流動所需的時間。盡管材料擠壓技術具有局限性，但該技術簡單且靈活，已被開始用于藥物制劑產品的開發。
1.3 立體光固化成型技術
SLA是最早商業化使用的3D打印技術之一。SLA成型機按英文全稱“stereo lithography apparatus”可直譯為“立體平板印刷設備”，我國通常稱之為立體光固化成型機，它是實現容器內光聚合工藝的一類增材制造裝備。SLA工作原理為使用紫外（UV）激光光束通過數控裝置控制的掃描器，按設計的掃描路徑照射到液態光敏材料表面，使表面特定區域內的一層材料固化后，升降臺下降一定距離，固化層上覆蓋另一層液態光敏材料，再進行第二層掃描，第二固化層牢固地黏結在前一固化層上，這樣一層層疊加而成三維產品。SLA技術需要控制的主要參數是固化層的厚度，其主要取決于光敏材料所暴露的光能量。另外，光敏材料的選擇也是至關重要的，應能滿足用紫外光照射時的快速固化。
SLA技術已成功應用于組織工程 [19] 和定制外科植入物的原型制作。SLA打印的高精度和高分辨率使其成為制備具有復雜內部結構的藥物遞送系統的有吸引力的方法 [21]。在藥物制劑領域，SLA已經被研究用于制造透皮貼劑、環形片劑和微針等，使用的基礎材料為聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）。
然而， SLA也有一定的局限性，阻礙了其在藥品制造領域的使用。首先，其在藥物制劑中的使用受到生物相容性光聚合材料的限制。其次，SLA主要使用單一材料打印，很難用于制造使用多種材料的制劑，例如復雜載藥結構制劑。最后，為了能夠制造具有更高藥物載量的釋藥系統，原料藥必須充分溶解于聚合物中，但現有研究表明，溶解于光聚合物中的藥物載量僅有1%~5.9%，而這限制了SLA在高載藥釋藥系統中的應用。但有研究顯示，SLA可以實現含有均勻混懸顆粒的聚合物（載藥高達 53%）的打印，從而解決載藥量低的問題。
2 3D打印技術在藥物制劑中的應用
麻省理工學院Sachs等曾于1998年申請了全球首個3D打印技術專利，該專利起初主要被用于汽車部件生產等方面，后來逐漸用于醫用假體、組織工程材料、醫療器械與釋藥系統。2013年以前，每年發表的基于3D打印技術的釋藥系統相關SCI論文不到20篇；然而，當人們認為3D打印技術用于藥物研發尚在起步階段時，美國FDA已批準了全球首個應用3D打印技術的新藥。因此，技術的發展速度往往出人意料。在藥物制劑領域，該技術具有空間分布精確、釋放精準、藥物劑量可控等優勢，彌補了傳統制藥技術的不足，發展前景極為廣闊。以下重點對3D打印技術在幾種常見劑型，如片劑、植入劑、透皮給藥制劑中的應用進行概述。
2.1 片劑
研究人員最早使用黏結劑噴射技術進行3D打印片劑的開發工作，Katstra等使用黏結劑噴射技術，通過調節黏結劑或聚合物濃度，獲得了與傳統制造工藝硬度和脆碎度相當的片劑；然而，相比于使用傳統壓片工藝制備的片劑，使用黏結劑噴射3D打印技術制備的片劑通常更加疏松多孔且更易碎。
Aprecia公司在收購麻省理工學院3D藥物打印技術后，開發了名為 ZipDose的技術平臺，并以3D打印的模式層層制備Spritam®片劑，規格包括250、500、750 和1000 mg。該制劑內部呈多孔狀，內表面積大，且制劑表面覆蓋有親水材質，當用一口液體服用時，Spritam® 在口腔中平均崩解時間為11s（范圍為2~27s），產生可吞咽的小顆粒。通過實驗比較，Spritam® 速溶片在水中的擴散程度要明顯大于傳統片劑，在少量水中4s即完全崩散。相比于傳統藥品， Spritam® 最大優勢就是能讓兒童、老人或有精神障礙等吞咽困難的患者更好地服藥，此外，其載藥量高（即輔料少）是該技術的另一個重要特點。
Justyna 等采用 FDM 研制了潑尼松龍緩釋片：首先，將聚乙烯醇（PVA）絲材在潑尼松龍甲醇溶液中浸泡 24h，使其充分載藥，然后放入烘箱中干燥至恒重，通過計算機軟件設計片劑打印參數和調節片劑三維尺寸等參數，即可打印得到不同規格（2 ~ 10 mg）的潑尼松龍緩釋片。利用 FDM 制備片劑時，常規的絲材浸泡式方法存在載藥量低的問題。Pietrzak 等提出了通過熱熔擠出技術（HME）和 FDM 配合使用打印片劑的策略，使其實現高載藥量的速釋或緩釋目標，并使用該技術制備了茶堿控釋片。研究中，首先使用 HME 將茶堿和丙烯酸樹脂（Eudragit RL）的物理混合物熔融加工成載有茶堿的絲材；利用計算機軟件設計擬定尺寸的膠囊形片劑；使用 FDM 3D打印機將載有茶堿的絲材根據設計的圖形打印成片劑；3D打印片劑的 SEM 圖像顯示片劑由 200 μm 的薄層逐層打印而成（見圖 3），載藥量高達 50%。并且僅通過調節計算機模型設計即可制得不同規格及大小的茶堿控釋片（見圖 4）。與其他 3D打印材料相比，采用基于 HME 技術制備的絲材作為 FDM 3D 打印機的起始材料具有載藥量高、易于存儲等諸多優點。
Wang等采用立體光固化成型技術以PEGDA為單體（即合成聚合物的小分子化合物），苯基雙 (2，4，6-三甲基苯甲酰基) 氧化磷為光引發劑，分別以 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚為模型藥物，添加聚乙二醇（PEG）300 到打印液中，制備出具有特定釋藥行為的“甜甜圈”形狀的緩釋片（見圖 5） [23]。其中 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚的載藥量分別為 5.40%和5.69%，整個打印過程中，藥物幾乎未發生任何降解；而此前的FDM 3D打印試驗顯示，在打印過程中 4-氨基水楊酸緩釋片降解率高達50%。研究證明， SLA 適用于遇熱不穩定藥物制劑的制備。
此外，不同于傳統壓片工藝， 3D打印技術可以將藥物準確定位于片劑中間或特定部位，除了能精確地控制載藥量外，還能起到對藥物的保護作用，并防止有毒或高活性藥物在生產過程中帶來的勞保問題。
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