心肌梗死（MI）修復面臨的關鍵挑戰在于成年心肌細胞再生能力有限，且傳統治療（如血管成形術）僅聚焦局部血運重建，忽視神經調控對心臟生理活動的系統性作用。現有神經調節策略（如迷走神經刺激、藥物激活）因信號控制復雜和潛在副作用，臨床應用受限。此外，神經干細胞（NSCs）雖具分化為神經元的潛力，但其分化方向難控，依賴生長因子的傳統誘導方法存在穩定性和生物安全性問題。   
      針對上述痛點，中國科學院上海硅酸鹽研究所吳成鐵研究員團隊開發了基于3D生物打印技術的“預神經化”支架。該團隊將硅酸鍶（SrSiO₃）微粒子與NSCs結合，利用3D打印構建多孔支架，通過Sr²⁺和Si²⁻離子釋放誘導NSCs定向分化為成熟神經元，形成具有神經調節功能的活性支架。體內外實驗表明，該支架可增強心肌細胞成熟和同步收縮，激活晝夜節律相關基因（如Per2、Usp24）促進心肌修復，改善心梗大鼠心臟功能。相關工作以“Inorganic Biomaterials Inducing Scaffolds Pre㎞euralization for Infarcted Myocardium”為題發表在《Advanced Materials》上。論文第一作者為上海硅酸鹽所博士研究生王之栩，通訊作者為吳成鐵研究員。
 

預神經化支架的設計制備及其用于梗死心肌修復的示意圖。由于硅酸鍶的作用，3D 生物打印支架中的神經干細胞被誘導分化為成熟神經元。將預神經化支架植入心肌梗死大鼠體內后，其通過調控晝夜節律相關基因，加速了梗死心肌的修復。

1. 硅酸鍶微粒子及3D打印支架的表征，通過掃描電子顯微鏡（SEM）、X射線衍射（XRD）、流變學分析和離子釋放實驗等方法，研究了不同濃度硅酸鍶（SS）微粒子（0%、2%、5%、10%）的形貌、物相、生物墨水打印性能及Sr/Si離子釋放規律。結果表明，SS微粒子呈六方棱柱形，5SS-GelMA支架兼具良好打印性和離子釋放穩定性，Sr/Si離子在7天內基本完全釋放，與神經干細胞（NSCs）分化時間窗匹配。      
 

2. 預神經化支架的體外神經分化行為，利用實時定量PCR（RT-qPCR）、免疫熒光染色和EdU增殖實驗，研究了NSCs在不同SS濃度支架中的分化、增殖及毒性反應。結果顯示，5% SS濃度（5SS-GelMA-NSC）顯著促進NSCs向神經元分化（Tuj1+和MAP2+細胞比例升高），抑制星形膠質細胞標記物GFAP表達，且7天為最佳預神經化時間，此時離子釋放與分化效果同步。      
 

3. 硅酸鍶促進NSCs分化的機制，通過轉錄組測序、離子濃度梯度實驗和免疫熒光染色，分析了SS調控NSCs分化的分子通路及離子作用機制。結果表明，SS通過激活軸突導向和鞘脂代謝相關基因（如MAP2），且Sr/Si離子濃度為125 μg/mL時可有效誘導神經元成熟，過高濃度（500 μg/mL）則具細胞毒性。      
 

4. 預神經化支架對心肌構建體的體外作用，通過鈣瞬變實驗、免疫熒光染色和基因表達分析，研究了預神經化支架與心肌細胞共培養時的功能調控。結果顯示，5SS-GelMA-NSC支架顯著增強心肌細胞搏動同步性（鈣信號同步化）、連接蛋白Cx43表達及收縮相關基因（Myh6/Myh7）活性，促進心肌結構成熟。      
 

5. 預神經化支架的體內心肌修復效果，利用大鼠心肌梗死模型、超聲心動圖和組織染色（Masson’s Trichrome、WGA等），評估了支架植入后的心臟功能及組織修復。結果表明，5SS-GelMA-NSC組大鼠左心室射血分數（EF）和縮短分數（FS）顯著提升，梗死面積減少，心肌細胞肥大減輕，且促進血管新生（vWF+和α-SMA+血管密度增加）。      
 

6. 心肌損傷修復的組織學觀察，通過Masson’s Trichrome染色、小麥胚芽凝集素（WGA）染色和免疫熒光染色，研究了支架植入4周后大鼠心肌梗死區域的組織結構修復。結果顯示，5SS-GelMA-NSC組梗死區域纖維組織比例最低，左心室壁厚度最大，心肌細胞代償性肥大顯著緩解，且Cx43、α-actinin等心肌功能相關蛋白表達升高，血管密度增加。      
 

7. 預神經化支架的修復機制，通過轉錄組測序和基因表達驗證，分析了支架誘導心肌修復的分子通路。結果顯示，5SS-GelMA-NSC激活晝夜節律相關基因（Per2、Per1、Usp2、Ciart），其中Per2蛋白表達顯著升高，可能通過調節炎癥反應和血管生成促進心肌修復。      
 

研究結論
本研究制備了由無機材料硅酸鍶微粒子誘導的負載神經細胞的支架用于心肌梗死修復。硅酸鍶微粒子通過釋放適當濃度的鍶和硅離子，調控神經干細胞的分化并促進神經元成熟，實現了負載神經干細胞支架的預神經化改造。在預神經化支架中，神經元無需人工信號引導即可促進心肌細胞功能修復梗死心肌，對受損心肌的結構恢復和功能重建效果顯著。研究發現，預神經化支架似乎激活了四種與心臟保護相關的典型晝夜節律基因。基于神經調節器官晝夜節律的能力，推測含有神經元的預神經化支架可能通過影響晝夜節律相關基因的表達促進心肌梗死修復。因此，硅酸鍶微粒子預神經化支架從晝夜生物過程角度激活了受損心肌的結構恢復和功能重建，為心肌梗死修復提供了一種有前景的策略。

文章來源：https://doi.org/10.1002/adma.202419765

(責任編輯：admin)

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