新型類器官樣神經血管球促進皮瓣移植研究取得進展
神經與血管之間的相互作用在皮瓣發育、損傷修復和穩態維持中起著至關重要的作用。然而，在大多數皮瓣移植策略中，神經與血管之間的相互作用往往被忽視，導致修復效果不佳。近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院巫林平研究員課題組聯合武漢協和醫院孫家明教授團隊在《Advanced Healthcare Materials》上發表了一項題為“Organoid-Like Neurovascular Spheroids Promote the Recovery of Hypoxic-Ischemic Skin Flaps Through the Activation of Autophagy”的研究，該研究通過開發一種高度萌發的類器官樣神經血管球（NVUs），為皮瓣移植提供了新的解決方案。
研究背景
皮瓣移植在治療急性傷口、慢性難愈性傷口、器官重建和組織缺損中發揮著重要作用。然而，皮瓣移植的失敗可能導致皮瓣壞死、感染以及嚴重傷口的暴露和感染，甚至危及患者生命。目前，血管再生是皮瓣移植的主要限制因素。現有的皮瓣移植技術，包括顯微解剖學、誘導血管生成、預血管化技術和動靜脈環移植等，主要側重于恢復皮瓣血流和促進皮瓣血液回流，但其效果因受傷皮瓣的缺氧缺血環境而受限。因此，需要新的策略來提高移植皮瓣的存活率。
研究亮點
本研究開發了一種新型神經血管球（NVUs），其核心為聚-3-羥基丁酸酯-4-羥基丁酸酯（P34HB）多孔微球，嵌入在明膠甲基丙烯酰基（GelMA）水凝膠的支持性微環境中。這種細胞負載的多孔微球成功模擬了神經血管耦合，為神經和血管細胞提供了仿生的細胞外微環境。研究結果表明，神經血管球形成了復雜的血管叢并分泌了細胞外基質，改善了體內皮瓣的存活。
研究內容
1.P34HB OPMs的制備
研究人員采用雙乳液法，結合二氧化碳和氨氣的釋放，成功制備了P34HB多孔微球（P34HB OPMs）。這些微球的粒徑范圍在20至80微米之間，且擁有高度開放和相互連通的孔隙表面，有效促進了營養物質、氧氣和代謝廢物的內外運輸，從而促進了細胞的增殖。特別是5% P34HB OPMs，其孔隙尺寸較大，分布廣泛，為細胞提供了理想的生長環境。
2.NVUs的組裝與發芽
通過非粘附瓊脂糖微孔板，研究人員成功制備了由人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）和誘導多能干細胞衍生的神經嵴細胞（hiPSC-NCCs）組成的NVUs。這些NVUs在培養過程中表現出良好的細胞遷移和增殖能力，形成了豐富的血管網絡。特別是當NVUs被移植到明膠甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝膠中時，它們展現出了強勁的發芽能力，形成了密集的毛細血管網絡。
3.自噬在神經血管相互作用中的重要作用
研究還發現，自噬在NVUs的生長和發芽過程中發揮著關鍵作用。通過抑制自噬，研究人員發現NVUs的發芽數量和長度顯著減少，表明自噬對于NVUs的發芽和生長至關重要。此外，自噬還促進了與血管生成相關基因的表達，進一步證實了自噬在神經血管相互作用中的重要性。
4.NVUs在體內促進皮瓣存活的潛力
為了評估NVUs在治療皮瓣壞死中的潛力，研究人員將NVUs植入免疫缺陷大鼠的皮下組織，并創建了5厘米長、1厘米寬的皮瓣模型。結果顯示，與對照組相比，接受NVUs移植的大鼠皮瓣存活率顯著提高，且愈合質量更佳。組織學分析還表明，NVUs移植促進了皮瓣的血管生成，減少了細胞凋亡，從而加速了皮瓣的存活和修復。
5.NVUs促進皮瓣存活的機制
通過RNA轉錄組測序，研究人員進一步揭示了NVUs促進皮瓣存活的機制。結果顯示，NVUs移植后，皮瓣組織中與神經活性配體-受體相互作用和PI3K-Akt信號通路相關的基因顯著上調。這些通路在調節細胞生長、增殖、存活和遷移等方面發揮著重要作用，從而促進了皮瓣的存活和修復。
6.免疫和自噬增殖在NVU介導的皮瓣存活中的作用
免疫熒光染色結果顯示，NVUs移植后，皮瓣組織中M2型巨噬細胞的數量顯著增加，表明NVUs促進了巨噬細胞向M2型的極化，有助于維持免疫平衡。此外，NVUs還促進了細胞的增殖和自噬，進一步證實了其在皮瓣移植中的積極作用。
7.類器官樣真皮神經血管單元的應用
為了探索NVUs在更廣泛組織再生中的應用，研究人員還制備了由人皮膚成纖維細胞（HDFs）、HUVECs和hiPSC-NCCs組成的類器官樣真皮神經血管單元（DNVUs）。這些DNVUs在GelMA水凝膠中展現出了強大的發芽能力，形成了豐富的血管網絡，并促進了ECM蛋白的產生和積累。這些發現為開發新型皮膚組織工程策略提供了有力支持。
應用前景與展望
綜上所述，該研究不僅成功制備了P34HB OPMs和NVUs，還深入探索了它們在皮瓣存活中的潛力和機制。這些成果為治療大面積缺氧缺血性皮瓣損傷提供了新的思路和方法，具有重要的臨床應用前景。
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院巫林研究員、陳珺副研究員和武漢協和醫院孫家明教授為論文的共同通訊作者，武漢協和醫院揭君津博士為論文的第一作者。該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然基金、廣州市科技計劃等項目的資助。
文章來源：https://advanced.onlinelibrary.w ... 1002/adhm.202405154
合作導師
巫林平研究員，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，博士生導師。致力于納米轉化醫學研究，研究方向包括生物材料合成及其微納結構調控干細胞命運器官再造，核酸藥物（疫苗）開發及其納米靶向遞送系統研究。承擔國家重點研發計劃課題及國家科技重大專項等多項課題。近年在高水平雜志如Nat Commun、Sci Adv等發表論文80余篇，累計影響影子600。課題組長期招收博士后，歡迎有興趣的人才申報。
(責任編輯：admin)
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