《Bioactive Materials》利用3D打印構建血管模型
時間：2024-10-24 09:13 來源： EFL生物3D打印與生物制造 作者：admin 閱讀：次
血栓形成是心血管疾病（CVDs）的主要驅動因素，導致了全球范圍內的高發病率和死亡率。然而，當前用于研究血栓形成的動物模型和體外系統存在局限性，無法充分模擬人類復雜的血管結構和血液動力學條件。這些限制阻礙了對血栓形成機制的深入理解，以及新治療方法的開發。生物打印技術作為一種新興的方法，展現出構建結構和功能上模擬天然血管的生物模擬血管模型的潛力。通過精確控制細胞、生長因子和生物材料的三維空間排列，生物打印能夠制造出具有復雜結構的定制化組織構造，為血栓研究提供了新的平臺和可能性。
鑒于此，悉尼大學Lining Arnold Ju等人綜述了生物打印技術在血栓研究中的應用，強調了血栓形成作為心血管疾病主要原因的重要性，并指出了傳統研究方法的局限性。文章探討了生物打印如何模擬血管的結構和功能，以及如何通過精確的空間排列細胞和生物材料來構建復雜的血管模型。討論了生物打印技術的最新進展，包括多材料打印和微流體集成，這些技術有助于開發更符合生理條件的血栓模型。同時，文章也提出了生物打印領域面臨的挑戰，如開發更先進的生物材料和標準化打印流程。
它展示了動脈、靜脈和毛細血管的血管壁結構，這些血管壁由三層組成：內膜、中膜和外膜。內膜由內皮細胞（ECs）構成，中膜包含平滑肌細胞（SMCs）和彈性纖維，而外膜主要由膠原纖維構成。此外，還描述了血管所承受的主要機械力量，包括剪切應力、周向應力和軸向應力。剪切應力是血液流動對血管壁的摩擦力，受流量、剪切率、流體粘度和血管腔半徑的影響。周向應力是作用在血管壁切線方向上的力，而軸向應力是沿血管縱向軸施加的力。這些力量對血管內皮細胞的功能和血管穩態起著重要的調節作用，剪切應力的變化可能導致內皮細胞功能障礙，進而影響血栓形成的過程。
剪切力誘導的血小板激活/聚集（SIPA）是血小板對血流剪切力的生物學響應，通常發生在血液流經狹窄處或高剪切率條件下。這一過程涉及血管性血友病因子（vWF）的釋放、血小板形態和受體結合的變化、血小板聚集以及細胞內信號通路的激活。在高剪切力下，血小板GPIb與vWF之間的相互作用啟動了血小板的粘附和激活。激活的血小板釋放多種激動劑，如腺苷二磷酸（ADP）和血栓素A2（TxA2），這些激動劑進一步放大血小板聚集和血栓形成。
首先，通過使用MRI、CT和其他醫學成像技術，可以獲得血管網絡和細胞的結構、尺寸和空間排列的詳細信息，這對于設計患者特異性的血管通道至關重要。其次，選擇適合生物打印的生物墨水，這些生物墨水通常由具有適當流變學和機械特性的水凝膠組成，以確保成功的生物打印。細胞的選擇同樣重要，例如，可以選擇內皮細胞（ECs）、平滑肌細胞（SMCs）和成纖維細胞來準確復制天然血管的結構和功能。此外，生物墨水中的生物活性成分也是確保打印性、結構完整性以及支持細胞生長和功能的必要因素之一。
通過使用細胞-明膠混合物和逐層噴墨打印方法，研究者們成功構建了具有特定尺寸和功能的血管通道。這些通道不僅在微觀尺度上模擬了真實血管的形態，而且在內表面形成了人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的單層，展現了對血漿蛋白和右旋糖酐分子的屏障功能。此外，通過電液滴噴射（EHD）噴墨生物打印技術，實現了微血管結構的高分辨率制造，這些結構的尺寸可低至30微米。在這一過程中，使用了Pluronic F127作為犧牲模板，以及含有人真皮成纖維細胞（HDFs）的GelMA作為永久基質，通過去除犧牲模板實現了內皮化，形成了具有功能性的內皮層。
使用擠出式生物打印技術制造血管結構，其中包括利用自由形態可逆嵌入水凝膠（FRESH）技術在心臟模型中構建多尺度血管網絡，以及通過調整打印速度使用SWIFT方法制造不同直徑的管狀結構。研究者們還通過共軸擠出技術，將人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）和人動脈平滑肌細胞（HASMCs）分別包裹在不同的生物墨水中，然后通過共軸噴嘴擠出，形成了具有模擬體內細胞排列的雙層空心纖維。此外，還有研究利用海藻酸鹽作為外層材料，核心細胞懸浮液作為內層，通過平滑肌細胞的定向自組裝形成具有雙層結構的血管模型。
光固化生物打印技術能夠制造出具有高精度和高分辨率的組織結構，特別適合于對細胞友好的生物打印應用。圖中展示了使用數字光處理（DLP）生物打印技術制造的血管模型，這些模型具有內部微通道，深度和分辨率分別達到1.7毫米和200-350微米。此外，為了克服傳統成像設備淺成像深度的限制，研究中采用了光聲顯微鏡（PAM）進行深度可視化，能夠觀察到3.6毫米深的血管結構。盡管這些3D打印結構通常較為脆弱，但通過在生物墨水中加入增強材料，如電紡纖維或3D打印支架，可以顯著提高其機械強度和彈性。
相關進展包括使用合成聚合物基生物墨水制造納米復合水凝膠和雙重網絡（DN）水凝膠，以提高血管導管的機械強度和韌性。圖中描述了一種可拉伸的DN水凝膠生物墨水系統，該系統用于生物打印小直徑的靜脈導管，這些導管在結構和生物學功能上都模擬了天然血管的特點。這種水凝膠展現出了優越的強度和延展性，其拉伸強度、楊氏模量、拉伸應變以及爆裂壓力均優于小鼠靜脈，顯示出與天然血管相似的關鍵特性。此外，圖中還展示了通過體積生物打印與熔融電寫技術結合制造的具有優異機械性能的血管導管。這些導管不僅在結構上模仿了天然血管的多層結構，還能夠承受高壓力和彎曲，為生物打印血管模型的臨床應用提供了新的可能性。
全文總結
本文綜述了生物打印技術在血栓研究中的應用，強調其在模擬人類血管系統和血液動力學條件方面的優勢。文章指出，心血管疾病是全球主要死因之一，血栓形成作為其主要原因，其機制復雜，現有研究方法存在局限。生物打印提供了一種新途徑，能夠構建具有生物相容性的血管模型，有助于深入研究血栓形成機制。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.08.040
鑒于此，悉尼大學Lining Arnold Ju等人綜述了生物打印技術在血栓研究中的應用，強調了血栓形成作為心血管疾病主要原因的重要性，并指出了傳統研究方法的局限性。文章探討了生物打印如何模擬血管的結構和功能，以及如何通過精確的空間排列細胞和生物材料來構建復雜的血管模型。討論了生物打印技術的最新進展，包括多材料打印和微流體集成，這些技術有助于開發更符合生理條件的血栓模型。同時，文章也提出了生物打印領域面臨的挑戰，如開發更先進的生物材料和標準化打印流程。
圖1 血管壁結構和機械力
它展示了動脈、靜脈和毛細血管的血管壁結構，這些血管壁由三層組成：內膜、中膜和外膜。內膜由內皮細胞（ECs）構成，中膜包含平滑肌細胞（SMCs）和彈性纖維，而外膜主要由膠原纖維構成。此外，還描述了血管所承受的主要機械力量，包括剪切應力、周向應力和軸向應力。剪切應力是血液流動對血管壁的摩擦力，受流量、剪切率、流體粘度和血管腔半徑的影響。周向應力是作用在血管壁切線方向上的力，而軸向應力是沿血管縱向軸施加的力。這些力量對血管內皮細胞的功能和血管穩態起著重要的調節作用，剪切應力的變化可能導致內皮細胞功能障礙，進而影響血栓形成的過程。
圖2 剪切誘導的血小板激活/聚集
剪切力誘導的血小板激活/聚集（SIPA）是血小板對血流剪切力的生物學響應，通常發生在血液流經狹窄處或高剪切率條件下。這一過程涉及血管性血友病因子（vWF）的釋放、血小板形態和受體結合的變化、血小板聚集以及細胞內信號通路的激活。在高剪切力下，血小板GPIb與vWF之間的相互作用啟動了血小板的粘附和激活。激活的血小板釋放多種激動劑，如腺苷二磷酸（ADP）和血栓素A2（TxA2），這些激動劑進一步放大血小板聚集和血栓形成。
圖3 生物打印血管導管的制備
首先，通過使用MRI、CT和其他醫學成像技術，可以獲得血管網絡和細胞的結構、尺寸和空間排列的詳細信息，這對于設計患者特異性的血管通道至關重要。其次，選擇適合生物打印的生物墨水，這些生物墨水通常由具有適當流變學和機械特性的水凝膠組成，以確保成功的生物打印。細胞的選擇同樣重要，例如，可以選擇內皮細胞（ECs）、平滑肌細胞（SMCs）和成纖維細胞來準確復制天然血管的結構和功能。此外，生物墨水中的生物活性成分也是確保打印性、結構完整性以及支持細胞生長和功能的必要因素之一。
圖4 噴墨式生物打印用于制造血管結構
通過使用細胞-明膠混合物和逐層噴墨打印方法，研究者們成功構建了具有特定尺寸和功能的血管通道。這些通道不僅在微觀尺度上模擬了真實血管的形態，而且在內表面形成了人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的單層，展現了對血漿蛋白和右旋糖酐分子的屏障功能。此外，通過電液滴噴射（EHD）噴墨生物打印技術，實現了微血管結構的高分辨率制造，這些結構的尺寸可低至30微米。在這一過程中，使用了Pluronic F127作為犧牲模板，以及含有人真皮成纖維細胞（HDFs）的GelMA作為永久基質，通過去除犧牲模板實現了內皮化，形成了具有功能性的內皮層。
圖5 基于擠出式的生物打印用于制造血管結構
使用擠出式生物打印技術制造血管結構，其中包括利用自由形態可逆嵌入水凝膠（FRESH）技術在心臟模型中構建多尺度血管網絡，以及通過調整打印速度使用SWIFT方法制造不同直徑的管狀結構。研究者們還通過共軸擠出技術，將人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）和人動脈平滑肌細胞（HASMCs）分別包裹在不同的生物墨水中，然后通過共軸噴嘴擠出，形成了具有模擬體內細胞排列的雙層空心纖維。此外，還有研究利用海藻酸鹽作為外層材料，核心細胞懸浮液作為內層，通過平滑肌細胞的定向自組裝形成具有雙層結構的血管模型。
圖6 基于光刻技術的生物打印用于制造血管結構
光固化生物打印技術能夠制造出具有高精度和高分辨率的組織結構，特別適合于對細胞友好的生物打印應用。圖中展示了使用數字光處理（DLP）生物打印技術制造的血管模型，這些模型具有內部微通道，深度和分辨率分別達到1.7毫米和200-350微米。此外，為了克服傳統成像設備淺成像深度的限制，研究中采用了光聲顯微鏡（PAM）進行深度可視化，能夠觀察到3.6毫米深的血管結構。盡管這些3D打印結構通常較為脆弱，但通過在生物墨水中加入增強材料，如電紡纖維或3D打印支架，可以顯著提高其機械強度和彈性。
圖7 在生物打印技術和血管化組織修復與再生方面取得的進展
相關進展包括使用合成聚合物基生物墨水制造納米復合水凝膠和雙重網絡（DN）水凝膠，以提高血管導管的機械強度和韌性。圖中描述了一種可拉伸的DN水凝膠生物墨水系統，該系統用于生物打印小直徑的靜脈導管，這些導管在結構和生物學功能上都模擬了天然血管的特點。這種水凝膠展現出了優越的強度和延展性，其拉伸強度、楊氏模量、拉伸應變以及爆裂壓力均優于小鼠靜脈，顯示出與天然血管相似的關鍵特性。此外，圖中還展示了通過體積生物打印與熔融電寫技術結合制造的具有優異機械性能的血管導管。這些導管不僅在結構上模仿了天然血管的多層結構，還能夠承受高壓力和彎曲，為生物打印血管模型的臨床應用提供了新的可能性。
全文總結
本文綜述了生物打印技術在血栓研究中的應用，強調其在模擬人類血管系統和血液動力學條件方面的優勢。文章指出，心血管疾病是全球主要死因之一，血栓形成作為其主要原因，其機制復雜，現有研究方法存在局限。生物打印提供了一種新途徑，能夠構建具有生物相容性的血管模型，有助于深入研究血栓形成機制。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.08.040
(責任編輯：admin)
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